Η Αθήνα βίωσε την τελευταία της άνθηση ως ακαδημαϊκό και φιλοσοφικό κέντρο του κλασικού πνεύματος, κατά τη διάρκεια του 4ου αιώνα, πριν από την διάδοση του Χριστιανισμού ως επικρατούσας θρησκείας.

Η μετάβαση σφραγίστηκε από την απόφαση του αυτοκράτορα Θεοδοσίου να απαγορεύσει όλες τις ειδωλολατρικές τελετουργίες. Οι πρώτες χριστιανικές εκκλησίες χτίστηκαν τον 5ο αιώνα ενώ το διάταγμα του αυτοκράτορα Ιουστινιανού (529 μ.Χ.) που απαγόρευε τη λειτουργία των φιλοσοφικών σχολών, έβαλε τέλος στην κλασσική και ελληνιστική παράδοση.

Από τον 6ο αιώνα και μετά, η Αθήνα βίωσε συνεχείς επιδρομές, ωστόσο παρά τη συρρίκνωσή της δεν ερήμωσε ποτέ και, κατά την πρώτη βυζαντινή περίοδο, ο χριστιανισμός επικράτησε. Η Αθήνα έγινε «επισκοπική έδρα» το 733 μ.Χ. και οι περισσότεροι από τους ναούς της μετατράπηκαν σε εκκλησίες, συμπεριλαμβανομένου του Παρθενώνα που μετατράπηκε σε γνωστό προσκύνημα, αφιερωμένο στην Παναγία, η «Παναγία Αθηνιώτισσα».

Σημαντικές βυζαντινές εκκλησίες και μνημεία μέσα και γύρω από την Αθήνα χτίστηκαν κατά τον 11ο και 12ο αιώνα, σηματοδοτώντας μια περίοδο ανάπτυξης αυτή τη φορά ως επαρχιακή πόλη της αυτοκρατορίας. Το 1204, ιππότες της Τέταρτης Σταυροφορίας κατέκτησαν την Αθήνα και ίδρυσαν το Δουκάτο των Αθηνών, το οποίο για τους επόμενους δυόμισι αιώνες θα περνούσε από τα χέρια των Καταλανών, των Φλωρεντίνων και των Ενετών.  Οι μεταβάσεις αυτές δεν άφησαν αλώβητα τα μνημεία της πόλης. Η δυτική πλευρά της Ακρόπολης, όπου βρίσκονται τα Προπύλαια, οχυρώθηκε με προμαχώνες και μετατράπηκε σε παλάτι για τον κυβερνήτη. Το Ερέχθειο έγινε το αρχηγείο του φρουρίου και ο Παρθενώνας μετατράπηκε σε καθολικό ναό.

Όταν το 1458, η Αθήνα έπεσε ειρηνικά στους Οθωμανούς, τα προνόμια που δόθηκαν στην πόλη περιλάμβαναν τη διατήρηση των χριστιανικών εκκλησιών. Ο Παρθενώνας όμως, λόγω του υψηλού συμβολισμού, έγινε τζαμί και αργότερα χρησιμοποιήθηκε ως πυριτιδαποθήκη της πόλης.

Κατά τη διάρκεια της μακράς διάρκειας σύγκρουσης μεταξύ των Οθωμανών και των Ενετών, το Σεπτέμβριο του 1687, ο ηγεμόνας του Ενετικού στρατού Μοροζίνι έστρεψε τα κανόνια του προς την Ακρόπολη, προξενώντας μεγάλη ζημιά στον ναό του Παρθενώνα.

Η Ακρόπολη αποτέλεσε σκηνικό συγκρούσεων και κατά την Ελληνική Επανάσταση, γεγονός που προκάλεσε επιπλέον ζημιές στα μνημεία. Παράλληλα, το αυξανόμενο ενδιαφέρον των Ευρωπαίων για τον κλασσικό ελληνικό πολιτισμό είχε ως συνέπεια τις αλλεπάλληλες λεηλασίες αρχαιοτήτων ακόμα και πριν την απελευθέρωση. Αποκορύφωμα το φιρμάνι που απέσπασε από τον Σουλτάνο ο 7ος Κόμης του Έλγιν που, από το 1799 μέχρι το 1803,απέσπασε σχεδόν τα μισά γλυπτά των αετωμάτων, των μετοπών και της ζωφόρου του Παρθενώνα, με αποτέλεσμα να βρίσκονται σήμερα στο Βρετανικό Μουσείο.

Οι τελευταίοι οθωμανικοί στρατιώτες έφυγαν από την πόλη τον Μάρτιο του 1833 και η Αθήνα επέστρεψε στα ελληνικά χέρια μετά από πολλούς αιώνες, ενώ είναι ελάχιστα τα μνημεία της Οθωμανικής περιόδου της πόλης που διατηρούνται σήμερα.